这些年来，米开朗基罗似乎一直是另一个时代的无羁的幽灵。克莱门特死时，他已59岁，但似乎没有人会想到他已赢得休息的权利，保罗三世与乌尔比诺的弗朗西斯科·罗维尔为获得他而竞争。身为尤利乌斯二世的遗嘱执行人的公爵吵着要求完成他叔叔的墓，并挥舞早就由安吉罗签字的契约，但庄严的教皇充耳不闻，保罗对米开朗基罗说：“30年来，我一直要你为我工作，现在我已位居教皇，你会让我失望吗？那张契约应该撕掉，无论如何我要你为我工作。”公爵反对，但最后以一座比尤利乌斯想象的小得多的陵墓解决争端。这座坟墓被视为一件失败的作品，是使这位一代宗师的晚年趋于晦暗的原因之一。
1535年，获胜的教皇颁布令状，任命米开朗基罗为梵蒂冈的首席建筑师、雕刻师和画师，并宣布他在各方面卓越的成就。这位艺术家成为教皇家庭中的一员，并获得一年1200克朗的终身俸。克莱门特七世去世前不久，曾请他在西斯廷教堂的道坛后面画一幅《最后的审判》。保罗建议这项工作现在必须实现，米开朗基罗不太愿意，他要用雕刻，不要用绘画，他喜欢与铁锤和凿子为伍甚于画笔，所要画的墙壁的面积——66英尺长、33英尺宽——可能使他犹豫。然而，1535年9月，60岁的他终于开始他最著名的画。
也许，他一生接二连三的挫折——尤利乌斯二世残缺的坟墓，在博洛尼亚为其所雕的像被毁，圣洛伦佐的前庭与美第奇的坟墓尚未完成——在他内心汇成一股痛苦的洪流，在这幅画中化为神圣的愤怒。萨沃纳罗拉的记忆在他脑海中盘旋了40年——那些可怕的命运的预言、那些对人类劣根性的讨伐、教会的腐败、美第奇的暴政、知识的骄傲及异教的欢乐，那些凋敝佛罗伦萨灵魂的地狱。此刻，死去的烈士将从基督教国度中最高的道坛出来再度发言。这位达·芬奇称为对但丁极有研究的忧郁的艺术家再度沉浸于《炼狱》的苦海中，将其恐怖的景象绘制在墙壁上，使后代的教皇在主持弥撒时无法逃避在他们面前的审判。同时，在一个不久之前还轻蔑人体的宗教的堡垒中，他还是拿着画笔的雕刻家，画各种不同的形象——痛苦的表情，死者由昏沉而转兴奋的复活，夸张的天使带着命运的呼唤，仍带伤痕的耶稣基督，以其宽阔的双肩和强而有力的双臂，把那些自视高于上帝命令的叛徒掷入地狱。
他本身的雕刻家的气质破坏了这幅画。这位越来越笃实的严谨的教徒坚持用雕刻来表现众多且结实的身体：在艺术和诗中被想象成快乐的小孩、温雅的青年或柔软的女孩，在他手中变成在空中追逐的运动选手；遭贬谪的与获救的同样值得救赎，因为他们的形象酷似上帝，甚至耶稣基督在盛怒时，也变成西斯廷天花板上“亚当”的化身——以人类的形象塑成的神明。这幅画的肉太多，太多的手臂和大腿，屈筋和膨胀的小腿肚，无法提起精神来沉思罪恶的代价，甚至连好色的阿雷蒂诺都认为这么多的裸体像实在有点失当。每一个人都知道保罗三世的典礼官比亚吉奥·西斯纳（Biagio da Cesena）如何地埋怨这幅画，他认为这幅画用来装饰酒店要比放在教堂合适些，而为了报复，米开朗基罗又如何地把比亚吉奥列入被诅咒的一群。尤其是比亚吉奥请求保罗下令抹去他的画像时，保罗又如何幽默而富有神学理论地回答说，甚至教皇都无法自地狱中释放一条灵魂。后来，由于比亚吉奥一批人的强烈抗议，保罗四世才命丹尼尔在引人注目的部位加上裤子，这位可怜的艺术家因此被罗马人叫作“裤子裁缝师”。在这幅幽暗的画面上，最高贵的玛利亚是全身着装的，她的衣服是这位大师在画服饰方面最后一次成功的杰作，其仁慈而令人敬畏的容貌是这个人类溺陷在暴力中的一个拯救的因素。
经过6年的苦工，这幅画终于在1541年的圣诞节揭幕。恰在此时，罗马在宗教方面正针对文艺复兴进行反击，所以，也把这幅《最后的审判》当作神学佳作和伟大的艺术品。瓦萨里推崇这幅画为最好的画。艺术家们佩服它解剖准确，也不因肌肉上的夸张、古怪的姿态、太多的肉体而不满。相反，许多画家模仿这位大师的画法，并组成绘画学派。意大利的艺术则开始衰落。甚至外行人都对因远近而缩小的立体构图感到惊奇，这种构图使画的部分近似浮雕，也惊异于强烈的透视法，这使下面部分的人有2英尺高、中间部分的人有3英尺高、上面部分的人有4英尺高。今天看到这幅壁画的我们无法作精确的判断，因为丹尼尔的添画裤子，1762年又为一些人像添画衣服，还有4世纪的灰尘、烛烟及自然性变黑等已损坏了这幅画。
休息几个月后，米开朗基罗又开始替由安东尼奥为保罗三世在梵蒂冈建造的教堂画两幅壁画（1542年），一幅是圣彼得的壮烈成仁，另一幅是圣保罗的改奉天主。在这两幅画中，这位年事渐长的艺术家再度迷失在夸张人类的形体中。完成这两幅画时，他已经75岁，他告诉瓦萨里说，他是违背自己的意愿画这些画的，费了很大的力气，也很疲倦。
他并不觉得他已老得不能雕刻了，他说铁锤和凿子使他保持健康，甚至在画《最后的审判》时，他偶尔在画室中的大理石上寻找安慰与情趣。1539年，他雕刻了严肃威严的《布鲁特斯》，可以称得上最伟大的罗马人像雕刻。也许，他借此赞许不久前在佛罗伦萨诛戮暴君亚历山德罗·美第奇的行为，并警告未来的独裁者。11年后，他以较温和的心情雕刻佛罗伦萨大教堂祭坛后面的《圣殇》。他希望以此作为自己的墓碑，所以非常狂热地工作，经常利用装在帽子里的蜡烛在晚上继续工作。有一次，他锤得太重，损坏了雕像，因而便抛弃了它。他的仆人安托尼奥·米尼请他送给自己当礼物，得到之后把它卖给了一个佛罗伦萨人。对于一个75岁的人来说，这是一件惊人的作品，基督的尸体被毫无夸张地表现出来，尚未完成的玛利亚的温柔融入永恒之中。有些人认为，那位戴头巾的尼科底姆（Nicodemus）的尊容可能就是米开朗基罗本人，此时正默想基督在十字架上的痛苦。
他的信仰在本质上是属于中古的，充满了神秘、预言及死亡与地狱的思想，他没有达·芬奇的怀疑精神，也没有拉斐尔的漠不关心。他最喜爱的书是《圣经》和《但丁》（Dante）。他晚年的诗越来越转向宗教：
如今我的生命已越过翻腾的大海，
如一叶扁舟，抵彼宽阔大港，
于最后的审判裁决之前，
所有的人都要依其善恶接受赏罚。
可爱的精灵
使我崇拜，令我痴迷
世俗的艺术，而如今
我方悟其非，
人人皆向而往之，又是何等罪过，
那些轻披薄纱的爱之狂思——
当双重死亡到来时，又该是何等景象？
我确知其一，怀疑另一。
绘画或雕刻如今已无法安宁我的灵魂
因它已归向上帝伟大的爱
而使我们永依十字架的他的双臂
也已展开。
这位老诗人自责过去几年中曾写过一些情诗，但这些只是练习，而不是肉体的爱欲。在米开朗基罗的《诗集》（Rime）中，最诚挚的诗是献给一位年纪稍长的寡妇或一个漂亮的年轻人。托·卡瓦里尼（Tommaso Cavalieri）是以绘画作消遣的罗马贵族，他到圣安杰洛来学习（约1532年），并以其英俊与仪态迷惑了他的老师。米开朗基罗爱上了他，写情诗给他，坦率吐露爱慕之情，致使后人将米开朗基罗与达·芬奇并列史上最著名的同性恋。这种男人对男人示爱的情形在文艺复兴时代很普遍，女人之间也是一样。他们使用的语言是当时的诗和书札体的一部分，无法获得结论。然而，在诗之外，我们知道米开朗基罗在遇到维托利亚·科隆纳之前，对女人似乎一直漠不关心。
他与维托利亚·科隆纳的友谊始于约1542年，当时，他已67岁，科隆纳50岁。一个50岁的女人能轻易地引燃六七十岁男人感情的余烬，但科隆纳无意这样做，她觉得她自己仍然属于已死去17年的佩斯卡拉侯爵，她写信给米开朗基罗说：“我们的友谊是不变的，我们的爱情也很真挚，它有基督教的教义加以束缚。”她送给他143首诗，诗虽好，可无关紧要。他的和诗充满着爱慕与热情，但有文学幻想的毛病。他们碰面时，讨论艺术和宗教。也许她曾向他表示对想改革教会之人的同情，她对他的影响是深远的，所有生命最好的精神要素似乎都在她的虔诚、仁慈和忠贞中结合起来。当她陪他散步聊天时，他的悲观便消失了。她祈祷，希望他能永远不再是他们相遇之前的他。她死时（1547年），他也随侍在侧。从此，有一段很长的时间，他一直“似是精神错乱，至为消沉”。他自责在那最后的片刻，没有吻她的脸和手。
他担任他的最后一次、最伟大的艺术工作是在她死前不久。小桑加罗逝世时（1546年），保罗三世请米开朗基罗继续完成圣彼得教堂。这位厌倦的艺术家再度抗议，说他是雕刻家不是建筑师，也许是因为他还没忘记建筑圣洛伦佐正门失败的教训。教皇一再坚持，米开朗基罗也就以“无限后悔”的心情答应了。但瓦萨里说：“我相信教皇是受到上帝的指示。”为了这件他一生中最重要的工作，他拒绝额外的酬劳，虽然教皇一再赏赐给他。他开始工作了，他精力的旺盛，是很难从一个72岁的老人身上看到的。
似乎圣彼得教堂的工作还不够沉重，同一年，他又担负另外两件大的工作，他在法那斯宫加建第三楼，其飞檐之美，是受到高度赞赏的。殿中的上两排坐席，瓦萨里更推为全欧最美的。他设计一条宽大的阶梯，通达卡皮托林山的山巅，在最高点，雕塑马可·奥勒留骑马的雄姿。后来，88岁时，在高地的另一端，他开始建造元老院殿，设有豪华的双重楼梯间。他还计划在议事厅的一边建造音乐厅，在另一边建造国家音乐学院。虽然他无法于生前完成这些计划，但其计划终于由托·卡瓦里尼、维尼奥拉和波尔塔一一实现。
保罗三世死后（1549年），有人怀疑其继位者尤利乌斯三世是否会继续任用米开朗基罗担任圣彼得教堂的首席建筑师。米开朗基罗拒绝安东尼奥的计划，建筑一座幽暗的教堂，因为这样会危害公共道德。这位死者的朋友说服两位大主教警告教皇说米开朗基罗在破坏该建筑物。尤利乌斯支持米开朗基罗，但在下一个教皇保罗四世在位时（在米开朗基罗一生中，教皇更迭甚速），安东尼奥派又开始攻击，托言当时已81岁的米开朗基罗已返老还童，破坏的比建设的还多，在圣彼得教堂计划一件绝不可能的事情。米开朗基罗又想辞职，拟接受科西莫公爵一再的邀请，重返佛罗伦萨定居。但他有了圆顶的构想，除非其构想有实现的端倪，他绝不擅离职守。苦思多年之后，他终于在1557年用泥土做成了圆屋顶的模型，其宽度及重量在这个建筑上是值得斟酌的。他又花一年的时间用木头制造较大的模型，绘出结构和支柱的计划。这座圆顶的直径138英尺、高151英尺，其顶点距离地面334英尺。这圆顶将坐落在这个十字式教堂交叉处的四个巨大的拱门支持的檐基上，一座灯楼，或只罩玻璃而且较小的圆屋顶将矗立于主圆顶之上，高达69英尺。一个32英尺高的十字架是这个建筑物的顶点，总高为435英尺。菲利普·布鲁尼里斯哥在佛罗伦萨教堂上所建的圆屋顶（米开朗基罗曾谦虚地说它的美是无法超越的）差可比拟，138英尺半宽、133英尺高，地面至圆顶顶端300英尺，加上灯楼则为351英尺。这两座圆顶是文艺复兴建筑史上最大胆的尝试。
1569年，庇护四世继承保罗四世，这个敌人又想换掉他。倦于长期的辩论和反驳，他提出辞呈（1560年）。教皇拒绝批准，于是米开朗基罗继续做圣彼得教堂的首席建筑师，直到去世。后来，事实证明其批评者所说的并非完全不对，在雕刻上，他一向只凭脑海中的观念便开始敲打大理石；在建筑上，他也很少用纸计划，甚至对他的朋友也不说，而只在快要建筑时，才为各部分制作蓝图。他死时，除了圆顶之外，什么也没留下来。结果，继承他的人便可自由发挥，他们改变他和布拉曼特的希腊式十字架，采用拉丁式的十字架，延伸教堂的东翼，并在前面造高大的正门，使只有在1/4英里外，才能从那一面看到圆顶。唯一属于米开朗基罗的只有圆顶部分，这是1588年波尔塔根据他的计划完成的，隆起的弧线至为宏伟，庄严地俯视着一望无际的地毯。古典的圆柱、嵌壁柱、柱楹及三角楣饰等组成可与古代任何一个有名的建筑物媲美的和谐。在此建筑中，基督教又与古风再度调和，如布拉曼特所立志要做的，他采用万神殿的圆顶和君士坦丁的四方形屋身组成基督礼拜堂，其圆柱之高是史无前例的。
米开朗基罗继续工作到89岁。1563年，他应庇护四世的要求，把戴克里先洗浴室（the Baths of Diocletian）改造成圣玛利亚教堂和修道院。他设计了其中一座城门皮亚门（Porta Pia）。他为罗马的佛罗伦萨人制作一座教堂的模型，瓦萨里也许是太热心的缘故，说根据这座模型建造而成的建筑物将是“人类所看到的最美的”。但在罗马的佛罗伦萨人资金缺乏，这座教堂一直没盖成。
这一代巨匠令人难以置信地精力减退了，从约73岁开始。雕刻石头时，他开始觉得吃力，他似乎从药物或矿物质水中找到了某种缓和剂，但是他说：“我相信祈祷甚于药物。”12年后，他在写给一位侄子的信中说：“在我的身体方面，一切老人的病痛我都有，在涉水时，受石头阻碍，腰背变硬，常常无法爬楼梯。”虽然如此，一直到80岁，他仍然风雨无阻地外出。
他带着宗教的顺从和哲理的幽默走近死亡。“我这么老了，”他对瓦萨里说，“死神往往拉着我的衣服，要我跟他走。”丹尼尔创作的一件著名的青铜浮雕显示了一张有痛苦的刻痕、老而枯槁的脸。1564年2月，他一天比一天衰弱，大部分时间都睡在他的旧椅子上。他没有留下遗嘱，只是“把灵魂归给上帝，身体留给尘土，财物送给他最亲近的亲戚”。他死于1564年2月18日，享年89岁。他的遗体被运回佛罗伦萨，埋葬在克罗齐的教堂，祭典连续好几天。瓦萨里热心地为他设计一座豪华的坟墓。
尽管有许多缺点，他仍是有史以来最伟大的艺术家。罗斯金说他是“最伟大的艺术家”，因为“他的作品表现最多最伟大的概念”，即“训练并提升心智的最高天赋的概念”。他是熟巧的构图家，他的构图是他的朋友最珍贵的礼物和窃品。今天，在佛罗伦萨的米开朗基罗室或卢浮宫的图案阁（Cabinet des Dessins），我们可以看到一些，如圣洛伦佐的正门或《最后的审判》的草图。还有一幅几乎跟达·芬奇的构想一样巧妙的《圣安娜》，及为死去的维托利亚·科隆纳而作的一幅怪画——神秘的表情，颓垂的双乳。在弗朗西斯科所报道的一次会话中，他将所有的艺术归宗于设计：
设计或起草之学是绘画、雕刻、建筑及各种表现的形式，甚至是各种科学的本质，能成为艺术家便拥有大财富……由人类的头脑和双手做成的作品，不是设计本身，就是这种艺术的一支。
成为画家后，他仍然是构图家，他对色彩的兴趣远不如线条。尤其致力于画有含义的形式，表现人类的姿态，或由图案表现人生的哲理。他有菲狄亚斯或阿佩莱斯的手、耶利米或但丁的声音，他来往于佛罗伦萨和罗马的旅途中，一定曾在奥维托停留，研究过西尼奥雷利在那里所画的裸体画。这些画与乔托和马萨乔的壁画，表现出一种前所未有的风格。他在他的艺术中所注入的高贵的性质，在分量上远超他人，甚至胜过达·芬奇、拉斐尔和提香。他不注重润饰或细节，他不在乎漂亮，风景、建筑、背景、人物神怪、花卉错综并用的图饰，他只让他的主题赤裸裸地、不加修饰地表现出来。他着重的是崇高的理想，再用手以巫师、预言家、圣人、英雄及神的形态加以具体化。他的艺术使用人体做媒介，但那些人体对于他来说，是他的希望与恐惧、他复杂的哲学及他的潜伏于心的宗教信仰的痛苦的化身。
雕刻是他最喜爱、最出色的艺术，因为它是最高的艺术形式。他从没为他的雕像着过色，总觉得形态已经够了，甚至对青铜他都嫌颜色太多，他一直使用大理石做雕刻材料。他画的、建筑的，都属于雕刻，甚至圣彼得教堂的圆顶也不例外。在建筑方面，他是失败的（除了那座宏伟的圆顶外），因为不用人体的比例，他无法构想一座建筑物，而且无法想象除了作为雕像的容器外，建筑物还能是什么东西。他要涵盖整个表面，而不是把表面变成形式的一种要素。他对雕刻是狂热的，他认为大理石一定无情地隐藏着秘密，而他决心把这个秘密揭示出来。但这个秘密是在他本身，太近了，无法完全表露出来。在给他的内在赋予外在的形式的艰苦过程中，多纳泰洛帮了他一点小忙，奎尔恰多些，希腊人较少。他同意希腊人的观点，在他的艺术中，着重于身体部分，而让面部普遍化，甚至定型，如美第奇的陵墓上刻画的女人就是如此。可是，他从未达到——以他的脾气，永远无法注意及此——希腊化时代以前的希腊雕像表现的淡泊宁静的境界。不表现情感的形式对他是无用的，他缺乏古典的规矩和比例感，他使肩膀太宽于头，身躯太大于四肢，而四肢又结满肌肉，好像所有的人和神都是紧张扑斗的摔跤者。毋庸置疑的，形式派和巴洛克派的艺术是从这些力量和情感的戏剧性的夸张中产生出来。
米开朗基罗没有像拉斐尔那样开设学校，但他训练出几位杰出的画家，而且也都有一定的影响。一位名叫波尔塔的学生为保罗三世在圣彼得教堂设计一座陵墓，几可媲美美第奇之墓。可是，一般而言，米开朗基罗在雕刻和绘画上的传人只模仿他的偏激之处，而没有学到他的思想与情感的极致及技巧的精纯。通常，一位炉火纯青的艺术家是传统、方法、风格、历史心境等的结晶，他的超卓的才华穷竭了发展的境域，而使在他之后，必须有一段无助的模仿与没落，然后再兴起一种新的情绪和传统、新的观念、理想或技巧，经历许多奇怪的实验，以寻求另一种规律或某一种前所未有的、新鲜的表现形式。
最后必须谈到的是谦虚。我们尊崇米开朗基罗，是因为在其漫长而痛苦的一生中，他一直在创造，而且在每一个主要领域，他都有杰作产生。我们看到这些作品从他的肉和血、心智与情感中锤炼出来，而使他有一段时间因创作而虚弱。我们看到它们在千锤百凿、千描百画中成形，一个接一个地，像不朽的人物一样，它们登上永垂不朽的宝座。我们不知道上帝是什么，也不了解一个善与恶、痛苦与可爱、毁灭与崇高分陈杂列的宇宙。但是，当我们看到一个母亲在怜爱她的孺子，或一个超人为混沌制定秩序、为事物命名取义、赋高贵予形体或思想时，我们会觉得很接近于构成这个世界的不可道之道的生命、心智和法则。
