当彼罗·弗朗切斯卡在阿雷佐创造他的杰作时，历史学家始祖瓦萨里邀请了一位学艺术的年轻学生住在他家并随弗朗切斯卡习画。1441年，西尼奥雷利出生于阿雷佐东南14英里外的科托纳。弗朗切斯卡到此地时西尼奥雷利才11岁，而当弗朗切斯卡的作品完成时，他已经24岁了。在这期间，西尼奥雷利对这位画家的艺术满怀着学习的热情，他从弗朗切斯卡那里学到以绝对的真诚画裸体画，并将此传给米开朗基罗。无论在画室、医院、绞刑架或墓地，他都尽量设法看裸露的人体。他所要求的不是美而是力，他似乎除此之外别无所好，他画其他的画都很不情愿，并总要加上一些裸体像。像米开朗基罗一样（如果我们大胆地说），他也不善于画女性的裸体。至于男性的裸体，他与达·芬奇和索多玛一样，不喜欢画年轻漂亮的，而较爱画那些肌肉结实、具有男子气概的中年男子。
西尼奥雷利怀着这份热情来往于意大利中部的城市，留下许多裸体画。在阿雷佐的伯戈完成了一些早期的作品后，他来到佛罗伦萨（约1475年），画了《潘神的学校》（The School of Pan）献给洛伦佐，这是一幅画着一群裸体的异教神像的油画。另外一幅现收藏在沃夫兹的《圣母与圣婴》，可能也是他画的。画中的圣母虽胖但相当漂亮，其背景大多以裸体男子组成。米开朗基罗曾由此画中获得灵感。
这位世俗的异教徒虔诚地作画。他那幅收藏在沃夫兹的《圣母与圣婴》是文艺复兴艺术中最好的画像之一。在教皇西克斯图斯四世的吩咐下，他于约1479年到洛雷托画了许多有关传道者和圣徒的壁画，作为圣玛利亚圣堂的装饰。3年后，他在罗马为西斯廷礼拜堂画摩西的一生。1484年访问佩鲁贾时，他也曾在教堂中画了一些小型壁画。此后，他定居于科托纳，在那里作画，再送到其他地方。大部分是送至锡耶纳、奥维托和罗马等地。在靠近锡耶纳的奇苏里（Chiusuri），他以圣本笃的生活为题材，为奥利弗托（Monte Oliveto）修道院画了一幅画。在锡耶纳的圣安哥斯提诺教堂中他完成了一幅祭坛画。此画也属他的最佳杰作，现在只留下两翼。另外，他也为锡耶纳的独裁者潘多尔福·彼得鲁奇的宫廷，以古典的历史传说为题材作了一幅画，然后他转到奥维托，在那里创造他最高峰的成就。
那里的教堂议会曾邀请佩鲁吉诺为圣布里奇奥（San Brizio）礼拜堂装饰，结果没成，后来虽曾考虑请平图里基奥，也没结果。直到1499年才请到西尼奥雷利担任这个一个世纪以前弗拉·安杰利科所未完成的工作。在这个大教堂中，那令人喜爱的祭坛，其上方横悬着一幅很旧的《圣布里奇奥和圣母》（Madonna di San Brizio），人们相信她可以减轻分娩的痛苦，使情侣与夫妇彼此忠诚相待，避患疟疾及停息风暴等。天花板上的壁画中，有一幅是安杰利科所画的《最后的审判》，充分表现出中世纪人的希望与恐惧。西尼奥雷利也以同一主题画了《反基督者》（Antichrist）、《世界末日》（The End of the World）、《乐园》（Paradise）、《死人复活》（The Resurrection of the Dead）及《被诅咒者堕入地狱》（The Descent of the Damned Into Hell）等。不过这些旧的主题对于他而言，只是一个用来表现各种不同姿态的裸露人体与人类的种种欢乐与痛苦的骨架而已。文艺复兴时期的艺术，直到米开朗基罗的《最后的审判》出现以后，才再有人对人类肉体做如此大胆的表现。不管是美丽或残废的躯体、冷酷或神圣的面孔、恶魔的狞笑、罪犯被火焚而挣扎及遭棒击牙齿、大腿的痛苦状等，在西尼奥雷利的画里都可以看见。到底他是喜欢这些情景，还是奉命而画的？无论如何，他是以一种冷眼旁观的态度画出他的感受。
西尼奥雷利以3年的时间完成这些壁画之后，便返回科托纳，为圣玛格丽特教堂画一幅《基督之死》（Dead Christ）。就在这时发生了一件不幸的事，他的爱子不幸死亡，当尸体交给他时，瓦萨里说：“他以奇特的刚毅精神脱下其子的衣着，没有落下一滴眼泪，然后画下尸体，希望从这件作品，经常看到自然所赋予他的及残酷的命运所带走的——他的爱子。”
1508年，又发生了一件不幸的事。教皇尤利乌斯二世委托他和佩鲁吉诺、平图里基奥及索多玛去梵蒂冈装饰他的卧室。他们的工作正进行时，拉斐尔来了，教皇看了他的早期壁画后，对拉斐尔非常赏识，便将所有的房间都交给他，并解雇其他艺术家。当时西尼奥雷利已经67岁了，或许双手已失当年的技巧与坚稳。但11年后，他仍成功地完成一幅祭坛画，并博得喝彩。此画是受阿雷佐的圣吉罗拉莫团体（Company of San Girolamo）之托所作的。此画完成后，该团体之诸兄弟即前往科尔托纳，并扛着这幅《圣母与圣徒》（Madonna and Saints）一路来到阿雷佐。西尼奥雷利跟瓦萨里一起来，又寄宿其家中。瓦萨里的8岁小孩乔吉奥·瓦萨里受到他的鼓励，开始研究艺术。西尼奥雷利曾经是一位热情而激烈的青年，而现在已是年近80的慈祥老绅士，住在故乡，过着中层人的生活，受全镇人民的崇敬。他83岁时，最后一次被选为科尔托纳市议会的代表，同年（1524年）去世。
一些最优秀的学者认为西尼奥雷利的功劳高于他的名声，他是一位灵巧的图案工。他对人体的骨骼、姿势、透视法、构图研究及人体画上的成就是惊人的。他的画，除了在画圣母玛利亚及在洛雷托画音乐天使时偶尔带有柔和感外，都是以解剖的态度描画人体，他所画的人体，不含肉欲之念，没有艳丽的装饰和华丽的色彩，也没有所谓神秘的美。他不知道人体是个人用以表现其微妙复杂的心灵与性格的工具，也不了解艺术工作的最高境界在于透过肉体的外表而揭示灵魂深处。米开朗基罗曾以西尼奥雷利这种崇拜人体构造及不含任何目的的作画态度，在西斯廷礼拜堂中创作了《最后的审判》中强烈的人物形象。不过在同一礼拜堂内天花板上的画及他的雕刻作品，他都以人体作为灵魂之声来表现。西尼奥雷利的画使中古时期的艺术从恐怖与柔和的特色进入一种缺乏灵性的巴罗克式的夸张作风。
