新世界，老故事
随着哥伦布发现美洲，源源不断注入查理的哈布斯堡帝国金库的金银开始令东方香料贸易的收入相形见绌。葡萄牙在东方各地建立需要新的商贸和交易机制的贸易站，西班牙则使用武力将美洲变成一个巨大的贩奴和采矿殖民地。
1521年，埃尔南多·科尔特斯（Hernado Cortes）到达阿兹特克帝国的首都——特诺奇提特兰城（今天的墨西哥城）；他系统地摧毁了这座城市，杀死了其大部分居民，包括皇帝蒙提祖马二世（Montezuma II）。1533年，冒险家弗朗西斯科·皮萨罗（Francisco Pizarro）带领数目寥寥的一帮征服人马占领了印加帝国的首都库斯科（位于今天的秘鲁）。当地人几乎没有商业或军事力量来对抗西班牙人的残暴掠夺；西班牙人在他们征服的地区强制推行一种准封建性的管辖方式，即所谓的“监护征赋制”（encomienda）。根据这种制度，人数不多的土著居民被分配给西班牙监护人管辖，西班牙监护人为他们安排了残酷的剥削性质的“生计”（实际上是强迫性的无报酬苦工）和基督教教育。
据保守估计，在1500年全世界近4亿人口中，约有8,000万居住在美洲大陆。到了1550年，美洲的人口只剩下1,000万。在16世纪初，据估计墨西哥的人口有2,500万，到了1600年，骤降到100万。诸如天花和麻疹等欧洲传来的疾病灭绝了大部分土著人口，可是战争、屠杀和残酷虐待也是许多人死于非命的原因。发现金山银山的浪漫传奇很快转变为肮脏血腥的采矿和蓄奴勾当。
西班牙对美洲的剥削直接影响了欧洲经济。最初，殖民者从伊斯帕尼奥拉岛（即海地岛）和中美洲将黄金源源不断地运回欧洲。然而，征服墨西哥和秘鲁很快就使得白银开采占据了上风。1543至1548年间，墨西哥城以北的萨卡特卡斯和瓜纳华托发现了白银矿床；1543年，西班牙人在玻利维亚的波托西发现了那座恶名昭彰的塔糖状银山。随着汞齐化法的发现，决定性的突破在1555年出现；用水银熔化白银矿石可以提炼出纯度高得多的白银。其结果是海量的白银流入欧洲。到16世纪末，每年有超过27万公斤的白银和近2,000公斤黄金运抵欧洲，令得通货膨胀加剧。由于工资水准和生活成本飙升，造成了经济史家所说的“价格革命”，为欧洲资本主义的长期发展提供了框架。
美洲的矿山和种植园需要工人，而当地人口又大量死亡，很快地这就意味着西班牙人需要另辟劳动力来源。他们的解决办法是使用奴隶。1510年卡斯蒂利亚国王费迪南德（Ferdinand of Castile）批准从非洲进口50名奴隶，运到伊斯帕尼奥拉岛的矿山。1518年，阿隆索·苏亚索（Alonso Zuazo）从那里给查理五世写信，对印第安人的工作效率表示忧虑。他建议“进口黑奴（negros），他们是这里的理想干活人选，与土著形成明显对照，土著人衰弱无力，只适合干轻活”。从1529到1537年，卡斯蒂利亚王室颁发了360张许可证，允许从非洲往新世界贩奴。这些非洲奴隶，有的是被绑架来的，有的是葡萄牙“商人”以50比索一个的价格在西非买来的，他们被塞上船运往新世界，文艺复兴时期最可耻的特色之一由此而产生。在新世界，这些非洲奴隶以高出购买价一倍的价格被卖到矿山和种植园干活。从1525到1550年，有将近4万名奴隶被从非洲运往美洲；奴隶贸易富了欧洲，却带给了非洲社会毁灭性打击。
并非所有的西班牙人都赞成在美洲的屠杀和压迫行为。方济各会修士弗雷·莫托利尼阿（Fray Motolinia）认为，“如果有人问我，造成这么多罪孽的原因是什么？我会回答：贪婪”。巴托洛梅·德·拉斯·卡萨斯（Bartolomé de Las Casas）也认为，“我不是说他们是出于憎恨想杀死他们（印第安人）；他们杀人是因为想要发财，想要得到许多黄金”。在哲学上，新世界的发现也改变了欧洲人对自身文化优越性的认识。人文主义者米歇尔·德·蒙田（Michel de Montaigne）在1580年出版的《随笔集》中《论食人生番》一文里声称，他曾与几位巴西的印第安人详谈过。他的结论是，“在这些民族身上并没有不开化或野蛮的东西，只不过每个人都把自己不习惯的东西称作野蛮”。蒙田发展出一种具有高度怀疑精神和相对主义的方法来看待“文明”和“野蛮”；他认为，“根据理性的原则，我们固然可以称这些人为野蛮人，可是，与自身进行比较时我们却无法这么做；就每一种野蛮行径而言，我们都超过他们”。
美洲的发现给文艺复兴时期欧洲的世界图景带来了革命性变化。它使得根深蒂固的古典哲学和宗教信仰变得混乱；这些信仰与土著居民的文化、语言和信仰体系是凿枘不入的。它在一定程度上帮助界定了欧洲从中世纪世界向面貌更为清晰的现代世界的转变。然而，美洲的发现将欧洲人对未知新事物的变化无常的恐惧与追求无限财富的贪欲结合起来，这种欲望无视美洲土著人和奴隶承受的令人难以置信的苦难和压迫。直到今天，它的影响还可见于许多南美国家的贫困和政治动荡之中，以及构成现代全球经济特点的财富和机会的不平等之中。
