他特别沉迷于爱尔兰人莫里纽克斯（William Molyneux）约1692年提出的一个问题：一个天生的盲人，在靠触摸已学得六面体与球体的区别后，如果恢复其视力，能否立刻辨别六面体与球体，或在能辨别之前，是否需要一些经验，以熟悉他触摸与他看见到的同一形式间的关系？后一答案已由莫里纽克斯与其朋友洛克予以提出。切泽尔登对一位14岁的天生盲童成功地进行手术。这位男孩在单凭视觉能够辨别形式之前，须先经过训练。狄德罗也注意到桑德森的生涯。后者一岁时便双目失明，嗣后从未恢复视力，但为他制造一种数学点字法后，他因如此精通而被任命为剑桥的数学教授。
1749年，雷奥米尔邀请了一群精英，观察一位天生目盲的妇女在进行手术后，将其绷带从双眼除去，会有什么情形发生。狄德罗气恼地说，他和其他哲学家都没在被邀之列。他以平素的轻率倡言道，雷奥米尔有意安排让那揭开工作在“无足轻重的某些眼睛”之前发生。据狄德罗的女儿说，这句话触怒了圣莫夫人，后者以一对眼睛而得意，又是得势的刊物审查长阿尔让松伯爵的宠妾。
6月9日，杜兰德出版了狄德罗的《盲者书》一书。其形式为致皮西厄夫人的一封信。先记述狄德罗与少数朋友拜访一位盲人酿酒者的故事。他们看到这位失明的男人表现的秩序感而大为讶异——这种感觉确切得使他太太在晚间须赖他将白天弄乱的一切东西摆回适当的位置。他一切尚存的感觉均较常人敏锐。他无法了解一个人未经触摸，怎能认识一张脸庞？他的美感局限于触感、人声的愉悦及有用与否。他不以裸露为耻，因为他认为衣服是用以御寒，而不是用以隐藏身体，不让他人眼睛看到。偷窃被认为大罪，因为他对这件事毫不通融。
狄德罗下结论：我们的是非观念并不得自上帝，而是得自我们的感觉经验。即使上帝这一观念也须加以学习，又像道德一样，上帝也是相对而矛盾百出的。上帝的存在可疑，因为天造地设这一争论已丧失它的许多力量。是的，在许多生命体与器官中，像在苍蝇与眼睛里，存有各种天造地设的证明；但在视为一体的宇宙中，却没这种天造地设的征候，因为有些部分对于其他部分而言，是障碍——倘若不是致命的敌人。几乎每个生命体都注定要为另一个生命体吞食。眼睛似乎是手段适应目的的一个绝妙例证，但其中也有重大的缺陷存在。自然中有一种创造的自发性，但这也是半为盲目，并造成许多错乱与浪费。假装是从因基里夫（Inchlif，显然是虚构的）写的《桑德森博士的生活与性格》一引述而来的，狄德罗让这位盲教授说道：“为什么跟我谈到那一切绝未为我而造的美观之物？……倘若你想要让我信仰上帝，你得让我触摸到他。”在这一想象的传记中，桑德森排斥了上帝，并将宇宙的秩序归因于各器官与生命体凭借适者生存所做的自然淘汰：
物质一切有缺陷的结合，均已消失，唯一留下的，是其中并不重要的矛盾，及可凭自身的手段维生并繁衍自己的那些东西……即使现在，世界的秩序也并未完美得看不见那些怪诞的产品时时出现……这是一个什么世界？一个遭受各种革命的混合物，而这些革命显示为一种不断摧毁的趋势，一种前后相继、彼此推动、最后消失的急速连续体。
狄德罗以不可知论下结论道：“唉，夫人，倘若我们将人类的知识摆在蒙田的天平上，则我们接受其箴言，也就相距不远。我们懂得什么？懂得物质的性质？一点也不。懂得心灵或思想的性质？那更在其下。我们什么也不懂得。”
总而言之，《盲者书》是法国启蒙运动的杰出著作之一。它是迷人的故事，璀璨敏锐的心理学，想象启发的哲学，只有全书的末尾令人厌烦。它还含有一些粗俗之处，这在写给女士的书信体小说中，尤其不合适。但皮西厄夫人也许习惯于狄德罗将鄙俗坦率与博学多识混而为一。这篇专论大部分包括了后来以路易·布拉耶（Louis Braille）为名的布拉耶点字法的详细计划。
当时在巴黎的伏尔泰（1749年）写信给狄德罗，对热烈赞美：
我极端喜悦拜读贵著。贵著谈的多，启示的更多。有很长一段时间，我尊敬您就如我轻视对他们不了解的东西予以谴责的那些愚蠢的野蛮人一样……
但我得承认，我一点也不苟同桑德森的意见。他因自己失明而否定上帝。我也许有错，但我该已认出一位非常有智慧的上帝以取代其位。那位上帝已给了我使我能看见的许多附属器官……
不论您想自己是上帝的成绩之一，或是永恒而必然的组织的一部分，我都热切渴望与您交谈。在我离开吕内维尔之前，但愿您赐我荣誉而与我及几位圣者在寒舍来次哲学聚餐。
狄德罗回答道（6月11日）：
亲爱的大师，接获尊函之际，乃我平生最快乐之时。
桑德森的意见，既非先生也非本人的意见……我信仰上帝，但我与无神论者相处甚善……非常重要的不把毒草误认为香菜，而毫不重要的是是否信仰上帝。这个世界，蒙田说道，是丢给哲学家击来击去的一个球……
两位大师尚未见面，狄德罗即遭逮捕。屈辱的《艾克斯·拉·柴培尔条约》受到大众的批评，因而恼怒的政府将几位批评者拘捕入狱，同时以为抑制狄德罗的时机已到。是否隐伏在的无神论招致教士阶级的抗议，或愤恨狄德罗所说的“无足轻重的眼睛”这一批评的圣莫夫人，促使她的情夫采取行动，我们都不得而知。无论如何，阿尔让松伯爵已发出一道逮捕令（1749年7月23日）给万塞纳的总督夏特莱侯爵：“在万塞纳接收狄德罗这人，把他关在那里等候我下一步的命令。”第二天一早，警察便敲开狄德罗的门。他们搜索他的房间，发现两三本尚未装订的《盲者书》，加上狄德罗为《百科全书》准备的一盒一盒的材料。他们把他架到万塞纳（巴黎郊外），单独被关在这座晦暗的城堡地窖中。他获准留下被捕时袋子里装有的一——《失乐园》。他现在有时间仔细览读。他以非正统的精神为该书注解，并在空页上写下自己的一些想法。他摩挲墙上的板石，和上酒来制造墨水。一根牙签当成笔来用。
他的太太赶往副警察局长贝里耶那里，央求他释放她丈夫。她否认知悉他的著作。“我所知道的就是：他的文章一定像他的行为。他推崇荣誉比生命珍贵千倍。他的著作反映他实践的美德。”已约请狄德罗编纂一部百科全书的那些人士的请求，更为有效。他们向阿尔让松保证说，这一事业没有狄德罗便无法推进。7月31日，贝里耶派人送来狄德罗，并加以盘问。他否认身为《盲者书》、《哲学思想》、《八卦珠宝》诸书的作者。贝里耶知道他撒谎，又把他送回万塞纳。
8月——刚好在她死前一个月——夏特莱夫人显然是受到伏尔泰的敦促，从吕内维尔写封信给她的亲戚万塞纳的总督，恳求他至少减轻狄德罗狱中的折磨。8月10日，贝里耶提出条件，如果狄德罗能够坦白，则他可享有这座城堡大厅里的自由与舒适，还可以看书并接待朋友。8月13日，这位饱受折磨的哲学家寄给贝里耶下列文字：
我向你承认……《哲学思想》、《八卦珠宝》与《盲者书》均为从我这里脱逃的心灵的荒唐行为。但我能……以荣誉（我的确有之）向你保证，这些将是最后，也是仅有的著作……至于参与出版这些著作的那些人，没一事可以瞒得住我。我将在内心深处宣誓，一一指出出版者与印刷者的名字。
8月20日，他从地窖中获释，然后换到一间舒服的房间，获准接待客人，并在城堡的花园中散步。21日，他签字保证未得官方允许，不得离开该幢建筑。他太太前来安慰并谴责他，他对她的旧情复萌。达朗贝尔前来看望，继而是卢梭、皮西厄夫人。《百科全书》的策划者把手稿带来，他重新展开编纂工作。获悉胞兄弟已经把他受捕的情形告诉父亲后，他写家书给这位老迈的刀匠，声称他的下狱是由于受到一位女人的轻视，并进而要求经济援助。这位父亲回他一封信（1749年9月3日），信中揭露了宗教与当时的哲学家冲突的人性一面：
我儿：
最近你寄给我谈到你被拘禁及其原因的两封信，都已收悉。我不得不说，除了你其中一封信提到的外，一定另有其他理由……
因为没有一件事会未经上帝同意而发生，我不晓得哪一件事对你道德的福祉较为优越：是你的监禁应该结束，还是该延长数月，以便你能对你自己认真反省。记住，如果主赐给你才能，这不是要你用以削弱我们神圣宗教的教义……
我已充分地向你证示我对你的关爱。我让你受教育，只有寄望你善予利用，而不寄望教育的结果，会在获悉你的耻辱之时把我（像已经造成的那样）投入最痛苦的悲伤与懊恼中……
宽恕吧！这样我也会宽恕你。我晓得，我儿，没有人能免诽谤，我也晓得他们会将你并未参与在内的著作归咎于你……
除非你已真正而坦白地告诉我，你是否像他们从巴黎写信告诉我的那样，已经结了婚，及你是否已经有了两个孩子，否则，你绝不会从我这里得到任何关照。如果这场婚姻合法并已办妥，我便心满意足。我希望你不会不让你姐姐享有养育他们，及不让我享有亲眼看到他们的乐趣。
你要钱？什么话！像你这样一个在为庞大计划工作的人……还需要钱？而且你刚已在一个不需花费的地方度过了一个月的时间……
记住你可怜的母亲。在她对你的谴责中她已好几次告诉过你，说你盲目。给我反证吧！最重要的，在执行你的诺言中，你得再度忠实。
信中附上150利维尔的汇票一张……随你花用在你认为适合之处。
我不耐烦地在等着你已安然的好消息，而平息我的忧虑那一快乐日子的来临。这日子一旦来到，我便会前去向主感恩。
同时，我儿，我带给你我该给你的一切关爱。
挚爱你的父亲
我们没有丹尼斯的回信，他要写出与这封同样高贵的信，将是难之又难。
经过3个半月的监禁后，他终于在1749年11月3日获释。他快乐地回到妻子和孩子身边，一时忘了皮西厄夫人。但1750年6月30日，他4岁的儿子死于高烧。不久，接着生下的孩子在受洗时被侍者无意间掉到教会的地板上而致重伤，不出一年即告死亡。3个出生，3个死亡。狄德罗回到夜晚在普罗科佩咖啡馆的生活，约1750年，卢梭将他介绍给格里姆，于是展开对文学具有一些重要性的“三位一体”的友谊。这是伏尔泰抛弃法国到柏林、卢梭写下视文明为疾病这篇得奖的论著及狄德罗宣布《百科全书》行将问世的一年。
他在从事这一计划的首卷工作时，再度岔入另一心理学的探讨上。他将探究的结果出版在《论聋哑，借能听者，能说者书简参用》一。由于尚未忘却万塞纳事件，他避免异端并获得审查官（现为和善的马勒泽布）的“默许”而在法国匿名出版这篇专论，无须担心受到起诉。狄德罗拟问一位聋哑者某些问题，并从而观察他借以回答的手势，进一步阐明手语的起源。伟大的演员有时用手势或脸部表情比用语言更能有效地传达某一思想或情感。最初的话也许是口头的姿势——阐明内心思想的声音。就诗人而论，他们选择的字不但具有知性的指示或意义，也具有象征的寓意或微差。这字具有视觉的含义（如比较“看见”与“注视”）或声音的弦外之音（比较“说”与“呢喃”两字）。因此，真正的诗不能翻译。
像狄德罗平常的情形一样，这篇文章游移而散乱，却富于具有启示性的旁白。“我的观念在于像一般所说的分解一个人，而且考虑他从每种感觉中获得什么。”或再以诗画对比：诗人能够叙述各个事件，画家则只表现一个片刻——他的图画是一手势，它试欲将过去、现在与未来表达出来。这是莱辛《拉奥孔》（1766年）一书的根源之一。
但到这时，《百科全书》的第一卷呼之欲出。
