双方都寻求并接受外援，天主教徒的援助来自西班牙，新教徒的则来自英国和德国。伊丽莎白，被加莱以承诺贿赂派遣了一支6000名的军队，其中的2000人攻占了卢昂。但吉斯又于1562年10月26日攻占该城，掠夺整座城市，他的部队疯狂地抢夺战利品，不分天主教徒、新教徒，均遭劫掠杀戮。在这些战役中，信奉天主教并加入其军队的波旁·安东尼受到了致命的创伤。胡格诺教徒控制了法国南部的大部分城镇。他们抢夺天主教堂，捣毁神像。在孔代和科利尼领导下，1.7万主力军向诺曼底出发，以期和英国的增援部队会师。到德勒（Dreux）时，这支部队被1.7万名天主教军队截击。12月19日，发生一场猛烈的大战，6000人在此役中遗尸沙场。圣安德烈被杀，蒙特莫伦西受伤后被胡格诺教徒捕获，孔代受伤后也遭天主教徒逮捕。一时之间，法国式的殷勤大行其道，蒙特莫伦西被天主教徒视为英雄，礼遇备至。他虽贵为国王军队的总司令，但勇敢善战，身先士卒，曾在7次战争中受伤。而吉斯公爵也待孔代为上宾，与他同桌共餐，并同寝于营中唯一的床上。天主教徒赢得这次非决定性的胜利，但有一段时间巴黎人士和王室认为胡格诺教徒已获胜利。凯瑟琳听到这消息时显得很平静，她说：“好极了，那么我们就用法语向上帝祷告。”
吉斯公爵在这次胜利后去世。1563年2月18日，他分兵围攻奥尔良时，中了埋伏，被19岁的胡格诺教徒波得洛特击伤，卧于病榻6日后不治去世，波得洛特被带到凯瑟琳面前时，坚称科利尼曾以巨金雇他谋杀吉斯公爵，并答应若他成功的话，让他上天堂。凯瑟琳随即写信给科利尼，要他答复这项指控。他否认参与此次暗杀计划。他说以前经常警告公爵，要提防暗杀，不过他承认曾听过波得洛特扬言要谋杀公爵，但并未采取任何行动阻止这次谋杀行动。他曾给波得洛特100银币请他做一些事，但与本案无关。他对此次阴谋的成功并不感到遗憾，“因为……对于法国和上帝的教堂，特别是我的家族和本人而言，幸运之神无法再给予更佳的恩赐了”。波得洛特于3月18日惨受五马分尸极刑，临刑之时，他重申对科利尼的控告。亨利继承为第三任吉斯公爵后，誓言为他死去的父亲复仇。
凯瑟琳继续为法国的和平努力。很显然，敌对的派系中只要有一方获得决定性的胜利，便会废除她的儿子，并把她丢在一旁。她将奥皮塔尔召回她的枢密院，然后安排蒙特莫伦西和孔代会谈，并说服他们签署《昂布瓦斯诏书》（Edict of Amboise）。1563年3月19日，第一次宗教战争结束。这些条款只是胡格诺教派的贵族们的胜利：给予所有的伯爵、高级司法领主与其家人臣属及在法国境内领有属地但无臣仆的贵族，特别是这些贵族与其家属本人，享有良知的自由和实践宗教的革新。新教徒可以在1563年3月8日以前在城镇聚会的地方做礼拜仪式，之后就要到地方官所辖区域以外的市郊，但在巴黎，他们所有的活动一律受到禁止。科利尼指控孔代为了保护他的阶级利益，而牺牲了信奉胡格诺教派的老百姓。
查理九世于9月15日正式宣布届满即位3年，实际上他未满14岁。凯瑟琳结束了她的摄政，仍掌有实权。1564年3月，她率领国王和文武百官出巡全国各地，一方面向法国人介绍新君，一方面巩固脆弱的和平。在鲁西永她发布了一项要求双方局部容忍的诏书，呼吁各宗教尊重其他信仰的自由。皇家之旅经14个月后，于1565年6月3日到达贝约讷（Bayonne），凯瑟琳满怀欣悦地在那里与她的女儿伊丽莎白（已成为西班牙的王后）相见，并与阿尔瓦公爵举行秘密会谈，这惊动了胡格诺派教徒。他们自然怀疑阿尔瓦公爵主张采取严厉的手段来对付新教徒。但阿尔瓦公爵致菲利普的信澄清了那些谣传，信上说明凯瑟琳曾反对他的建议，她拒绝革除奥皮塔尔的职务，并将继续坚持她的和平政策。1565年12月，回到巴黎后不久，她即运用各种影响力，以缓和科利尼、蒙特莫伦西、孔代和吉斯之间的紧张情势。
耶稣会会员于1564年进入法国，他们的布道立即引起天主教徒的热情，特别在巴黎一地，他们曾使不少新教徒改变信仰。在几个省份，天主教徒强烈的反应使新教徒前功尽弃。那些容忍异教的诏书一再被破坏，双方野蛮的行动愈演愈烈，信奉天主教的地方，行政官经常吊死信奉胡格诺教派的人。在尼姆，新教徒屠杀了80个天主教徒（1567年）。1561年至1572年，有18宗屠杀胡格诺派教徒的案件，5宗屠杀天主教徒的案件，暗杀事件则超过30次。凯瑟琳从瑞士引入雇佣兵，孔代询问这支军队作何用途时，她并无令人满意的答复。孔代和科利尼认为自身已陷入危险之境，于1567年9月率人到摩城企图擒拿国王和太后，但阴谋被蒙特莫伦西所阻而不能得逞。凯瑟琳从此对科利尼深怀戒心，这种情形就像当年她忌惮吉斯公爵一般。
科利尼和孔代觉得胡格诺派教徒权力受制，第二次战争无法避免。这次轮到他们引入雇佣兵，以补兵员的空竭。这些雇佣兵大部分来自德国，他们攻陷奥尔良和拉·罗契尔，大军直逼巴黎。凯瑟琳便向阿尔瓦求助，他立即派军增援，蒙特莫伦西率领的1.6万大军，在巴黎郊外的圣丹尼和孔代的军队遭遇，随即展开一场最惨烈而又不能决定胜负的浴血战。蒙特莫伦西受伤去世，这次战争使法国人再度怀疑是何种宗教使人们如此互相残杀。奥皮塔尔利用这个机会于1568年3月23日促成《隆瑞莫和约》（Peace of Longjumeau），恢复《昂布瓦斯和约》适度宽容的精神。
天主教徒摒斥这份和约，拒绝履行和约中规定的条款。科利尼向凯瑟琳抗议，她诿称爱莫能助。1568年5月，西班牙驻罗马大使胡安·苏尼加（Juan de Zuniga）报告称，他曾听教皇庇护五世透露法国政府正考虑暗杀孔代和科利尼的阴谋。也许他两人已经得到同样的情报，即逃往拉·罗契尔，在那里他们会合了让娜和她15岁血气方刚跃跃欲试的儿子。他们组成了一支胡格诺教徒新军，集结一个舰队，增强城堡的防御工事，而且击退了所有政府军想攻入这城堡的企图。英国私人的船只受孔代的雇用，悬挂着孔代的旗帜，任意抢劫天主教徒的财产。孔代此时俨然成为法国南部卢瓦尔河以南地区的统治者。
凯瑟琳认为第三次宗教战争是一场革命，企图瓜分法国成天主教和新教两个国家。她谴责奥皮塔尔和解政策的失败，奥皮塔尔辞职，吉斯受命继其首相职位。1564年9月28日，政府取消宽忍法规，宣布法国的新教为非法。
那年整个冬天，双方都在积极准备下一次决定性的战争。1569年3月3日，两军在昂古莱姆附近的雅那科相遇。胡格诺教徒被击败，孔代受伤后投降，但被人自背后刺杀身亡。科利尼继续指挥作战，重整军队并循序撤退。在蒙康图尔胡格诺教徒又被击败，但科利尼战略运用得当，兵力又渐复原。这支胡格诺教徒军队虽未获胜，而且几乎没有任何食物，却不屈不挠，继续进军至距巴黎仅数小时行程处（1570年）。那时法国政府虽有西班牙和神圣罗马帝国的资助，但支付战场上的军队的庞大军费仍感力不从心，再加上贵族们无心恋战，要想维系军力也是一大困难。当时成群结队的外国雇佣兵蹂躏法国，皂白不分地到处打劫天主教徒和新教徒的财物，胆敢挺身抵抗者均遭杀害。
凯瑟琳促科利尼重新履行《隆瑞莫和约》，但他认为条件不够，拒绝接受，并下令军队继续前进。这时年轻的查理九世突然运用他的权力，于1570年8月8日在圣热尔曼（St.Germain）与新教徒签订一项和平条件，给予屡战屡败的胡格诺教徒比以前更优厚的条件——允许胡格诺派教徒在巴黎或皇宫附近以外的地区自由礼拜，不受限制地担任公职，并有权利独立统治4座城市达两年之久，以作为对这些条款的保障。天主教徒对此大为愤怒，他们不明白经过多次的胜利，为何还要做这样的投降让步。菲利普和教皇提出抗议，凯瑟琳支吾其词，只说她正在等待机会。
虽然如此，她继续致力于加强和平，尽管凯瑟琳与让娜是死敌，尽管亨利曾在战争中杀死了一部分天主教徒，她仍以其女玛格丽特下嫁那瓦尔国王，亨利在孔代死后继承为胡格诺派教徒的名义领袖，这是凯瑟琳最后、最大胆的一举。亨利年轻有为，也许年轻貌美活泼的玛格丽特能够使他放弃宗教上的成见。盛大的婚宴将在巴黎举行，天主教徒与胡格诺派教徒的绅士淑女们都将会被邀请，快乐的文艺复兴气息，将重现于艰辛的宗教改革中，战争、屠杀、宗教歧视暂时平息。法国此时有一个短暂的宁静。
