新政权需要一位处理对外交往的拉丁文秘书，弥尔顿是最佳人选。他可以像古代罗马人、佛罗伦萨人、巴黎人一样，写作拉丁文、意大利文和法文文书，而且在历经纷扰危险的几年中，他一直忠于国会，反对主教和国王。是议会而不是克伦威尔聘请他的。他跟那位新的统治者并无亲密关系，但一定常常见到他，可以揣摩其思想，从而写出几近其可畏人格的文章。议会雇用弥尔顿，不但要他将政府外交通讯译成拉丁文，而且要他写作拉丁文小册子，向外国政府说明其政策的确当公正及杀死国王的完全合宜。
1649年4月，就任新职不久，弥尔顿联合议会其他职员，镇压反对新政权的保皇派和平等主义者的言论。此时的文字检查比英国历史上任何时期都要严苛得多，完全符合政府越不安全、检查越厉害的一般原理。曾经滔滔雄辩拥护出版自由的人，现在都改以统治阶级的观点来看待出版检查了。不过，应注意的是，弥尔顿在《司法者》一文中曾主张：“书籍与教会和国家的关系太密切，因此他们必须时时保持警戒，注意书籍会不会水准太低和贬低作者的身份，并因而视作者为罪犯，加以监禁、下狱或绳之以严刑峻法。”
由于利尔伯恩是一位特别难缠的平等主义者，议会授意弥尔顿撰文答复其激进的小册子《新桎梏的发现》（New Chains Discovered）。我们不知道弥尔顿是否完成了这项工作。但他本人曾谈到，他曾受命答复《妖魔形象》一文。他编写（1649年10月6日）一部242页的书，称为《偶像的破灭》。虽然不能确信无疑，但仍假定《妖魔形象》是查理一世的著作。在此前提下，弥尔顿逐点揭示保皇派的主张，然后尽其全力予以反击。他完全拥护克伦威尔的政策，认为杀死国王并无不当，并表示他很轻蔑这群“变化无常、悖理及盲信偶像的暴民……那是一群盲从无助的人，天生奴性……为暴君……所迷惑”。
查理二世在欧陆忧心忡忡，聘请欧洲最伟大的学者梭麦士（Claude Saumaise）为已死的英王辩护。梭麦士于1649年在莱顿发表《为查理一世辩护》（“Defensio Regia pro Carolo I”）一文。他攻击克伦威尔及其党徒是“一群狂妄的无赖……人类的公敌”，并吁请欧陆诸帝王为他们的利益着想，应该：
装备一支军队消灭这些害虫……显然那位伟大国王的血……要求基督教各国皇帝和君主为他报仇。最能够安慰其灵魂的，是恢复其合法继承人的全部权力……并重新扶持他登上其父王的王位……同时在神圣的死者墓前，杀死那些谋杀伟大国王的残暴野兽，作为祭品。
克伦威尔唯恐受到欧洲著名学者的攻击，此举会加深欧陆广泛反对其政府的恨意，要求弥尔顿发表反击梭麦士的文章。这位拉丁文秘书为了这项任务，历经近一年的努力，在烛光下工作的他，根本不顾医生对他可能因此失明的警告。此时，他的一只眼睛已经失明了。1650年12月31日，约翰·弥尔顿的《英国约翰·弥尔顿为维护英国人民驳斥梭麦士为查理一世辩护书》（Joannis Miltoni，Angli，ProPopulo Anglicano Defensio contra Claudii Salmasii Defensionem Regiam）终于发表了。该书首先斥责梭麦士出卖劳力给查理二世，然后指出4年前梭麦士曾撰文攻击主教制度，现在又加以维护：
哦，你这个受人收买、贪图金钱的代言人！……哦，你这个卑鄙鬼祟的叛徒……你，最愚蠢的蠢货，只配当愚人的部下，竟想用这种无知的论点鼓动国王和君王作战……你既无机智又无天分，只是一个好吹牛的讼棍，天生只会剽窃和抄袭其他作者的余唾，竟自认可以写出不朽的文章——你那些拙劣的文章紧紧与你联结在一起，相信我吧！到了下代就要被忘得一干二净，不是吗？你的那篇文章经过长期的忽视和束之高阁，也许有一天会再被提起，可是这种可能只存在于别人对你这篇文章的答复。
这点真是不幸而被言中。梭麦士将查理一世理想化了，弥尔顿则直接加以贬斥。他疑心查理曾怂恿白金汉伯爵毒杀其父詹姆士一世。他控告死去的国王与一些公爵“作恶多端”。他指责查理在剧院中拥吻妇女，并公开玩弄处女和妇人的胸部。梭麦士多次辱骂弥尔顿，弥尔顿的报复是将梭麦士称为笨蛋、蠢货、驴子、说谎者、变节者、毁谤者、白痴、无知之徒、无赖、奴才。他嘲笑梭麦士惧内，指责其拉丁文屡犯错误，劝他不如上吊算了，并保证他死后只有下地狱之途。霍布斯一向以哲学立足点来批评双方的书，称他不知何人的立论较佳，也不知何人的论点较差。议会决定表扬弥尔顿的贡献。
梭麦士目睹弥尔顿的《答辩书》一书时，正在斯德哥尔摩克里斯蒂娜女王的宫廷做客。他承诺作答，但迟迟未能动笔。同时，弥尔顿已由外交事务转向内政问题了。1649年，他移居查令十字街（Charing Cross）一所较靠近其工作场所的大房子。在那里他的妻子生下一个男孩，但不久就告夭折，1652年又产下一名女婴戴布拉（Deborah），而他的妻子却因生产失调死亡。同年，弥尔顿完全失明。现在他终于写下一首最伟大的十四行诗——《当我想到失明时》（When I Consider How My Light Is Spent）。议会续聘他为拉丁文秘书，另拨给他一位书记帮忙。
在失明当中他遭受另一项打击：他热心推许的共和国终告崩溃（1653年），变成军人独裁政体，而护国主克伦威尔成为事实上的皇帝。弥尔顿只好容忍这种发展，只是批评“天意不可预测”而已。他继续赞扬克伦威尔，誉之为“最伟大、最光荣的英国人……你们国家之父”，并断然向他表示“在人类群体生活的社会中，没有比让具有最高智慧的人享有主权更能取悦上帝或更为合理”。
不久，他受命替护国主反驳一则强有力的控诉。1652年，有人匿名出版了一，其特殊题目本身就代表作战的呼号：《国王的血向上天呼吁报复这些弑君者》（The Cry of the Royal Blood to Heaven against the English Parricides）。该书首先把弥尔顿描述为“可怕、丑恶、庞大、失明的怪物……一位绞刑吏……理应处以绞刑者”。该书将查理一世的受刑与耶稣上十字架相比，并把弑君视为重罪，蔑视“篡位者”的宗教忏悔：
他们对公众宣言的文辞充满了敬神的虔诚，配合克伦威尔及其党徒的口味。但这些秘密的无赖、公开的强盗竟想以宗教作为借口，掩饰其邪恶，只有令人为之苦笑不已……
这位匿名的作者像梭麦士一样，诉请欧陆强权入侵英国，并恢复斯图亚特王朝。该书于结尾致书“野蛮黑卫士、弑君赞助人约翰·弥尔顿”，希望不久他会受到无情的鞭笞：
整个善于作假的头颅
受到鞭笞是活该。寸寸都是鞭痕，
直到你将尸体击成一团酱。
你已停手了吗？还当继续，直到他
的胆汁从血眼中流了出来。
议会敦促弥尔顿答复这次愤怒的攻击。他却暂候一时，希望在梭麦士咆哮过后，一石二鸟同时反击。但梭麦士终告逝世（1653年），无法反驳弥尔顿的攻击了。弥尔顿误以为《国王的血向上天呼吁报复这些弑君者》的作者是米德尔堡的一位牧师和学者穆拉斯（Alexander Morus）。他要求尼德兰联邦联络员替他收集穆拉斯公私生活的资料。该书的出版商阿德里安（Adrian Ulacq）写信通知弥尔顿之友哈特利布，称穆拉斯绝非该书的作者，但弥尔顿拒不置信，阿姆斯特丹市民也支持弥尔顿的想法。1654年4月，约翰·德鲁里（John Drurie）写信警告弥尔顿，称他已误认该书的作者是穆拉斯。弥尔顿不理会这项警告，5月30日印行《弥尔顿第二次辩护》一书。
这本173页的书极为流畅雄辩，令人钦佩的是，那竟是一位盲人以拉丁文口授写成的。其敌人将其失明归因于上天对他的滔天大罪的处罚，弥尔顿驳斥这种说法不对，认为他的一生足为他人学习的榜样。他很高兴他的第一次辩护——
完全击败了我的敌手……使得他立刻投降，精神和荣誉两受打击，在死前的最后三年内，虽然极为愤怒，威胁再作驳斥，但已不足为患，只敢请某些卑鄙的人出力协助他。
接着笔锋转向新敌，弥尔顿指出，希腊文“穆拉斯”之意为“蠢货”。他指责穆拉斯是异端、放浪形骸、奸淫、拐诱梭麦士的女仆生子，然后始乱终弃。甚至该书的印刷人也受斥责，大家都知道他是一位“恶名昭彰的骗子和破产者”。
弥尔顿检讨克伦威尔的一生，笔锋较富幽默。他为克伦威尔远征爱尔兰、解散国会及取得最高权力辩护。他以护国主为对象说：
我们都心服于你不可估量的价值……所以，继续你仁慈的统治吧！哦，克伦威尔……你是国家的解放者、自由的创造者……为你的行动感动的人，从前不但是国王剥削的对象，而且是传奇英雄冒险的主角。
但在深致敬仰后，他又毫不顾忌地献策于护国主：克伦威尔应任用弗利特伍德和兰伯特（均为激进派）等人，他应建立言论自由，他应使宗教与国家分离。教士不得征收什一税，这些人已经获利太多了，“通常他们极富裕痴肥，甚至其中的智者亦不例外”。弥尔顿警告克伦威尔：“假如他——我们之中没有人比他更公正、更高尚、更优秀——但后来竟侵犯他原来所保护的自由……则其后果，不但对他本人，就是对德行和虔诚的普遍利益，都为有害和致命。”弥尔顿明白指出“自由”的意思并不是民主。他问一般人民：
为何有人替你们争取自由投票权或选举国会议员权呢？是否你们应该……在城市选出你们同党的人或在镇中选出那些人，不管他们有无价值，只要能够奢华地请客或请那些乡党饮大量的酒就可以呢？那么我们选出的国会议员必不是审慎和权威的人，而是以党派和宴请来组成的。我们将选出来自城中酒店的葡萄酒商、零售商及来自乡间的畜牧商和牛商。我们是不是该把国事交给大家不敢把私事委托的那些人呢？
不，这种普遍选举权不能算自由——
有了自由相当于有了虔诚、聪明、公正、节欲、自足、不贪别人的财产，尤其是等于有了仁慈与勇敢。反之无此者即等于奴隶。而依神意，凡是不能自治的民族，不能克制自己，而成为欲望之奴者，势必受其他主人的主宰……不管顺己之意或违反自己的意志，终会成为别人的奴隶。
1654年10月，阿德里安在海牙重印弥尔顿的《第二次辩护》一书，另附穆拉斯的复文《公开作证》（Public Testimony）。在自序中，印书人坚称穆拉斯并非《呼吁》一书的作者，原稿系由梭麦士交给他（阿德里安），梭麦士不愿署作者的真名。穆拉斯严肃地否认他是该书作者，并称弥尔顿已多次被告知此情，而仍拒绝改写《辩护》一书，因为辱骂穆拉斯部分如果删去，该书即甚少内容可言。1655年8月，弥尔顿发表204页的《自卫》（A Self-Defense），他拒不采信穆拉斯的否认。他复述关于梭麦士女仆的丑事，并强调女仆在公平挑战中曾击败穆拉斯，几乎把他的眼睛挖了出来。其后弥尔顿才得知《呼吁》一书是由法国新教神学家皮尔（Pierre de Moulin）所写，穆拉斯主编，并题献辞。穆拉斯奉邀（1657年）担任靠近巴黎一所新教教堂的牧师时，诗人即寄给该教区多份《第二次辩护》，企图阻止其任命。但教区宗教法庭仍然接受穆拉斯的任命，他结束其多灾多难的一生（1670年）时，被公认为巴黎附近最善讲道的新教讲道师。
弥尔顿在其关于1655年皮德蒙特大屠杀雷霆万钧的十四行诗中，显露较温和的光芒。或许他曾替克伦威尔致书萨沃伊公爵请求结束对沃杜瓦人的迫害，并致书马扎然及瑞典、丹麦、尼德兰联省及瑞士的君王代向公爵求情。
1656年，经4年独身生活后，弥尔顿虽双目失明，再娶凯瑟琳·伍德科克（Katharine Woodcock）为妻。她的确是一位贤内助，就像耐心的护士一样照顾盲目和脾气暴躁的丈夫，并善待3个女儿，但1658年她死于难产。那年是弥尔顿最难过的一年，因为克伦威尔也于同年逝世，使这位拉丁文秘书在党派纷争中，只有尽力维持其地位一途。虽然弥尔顿此时确已知道英国正走向斯图亚特王朝复辟之途，但他仍印行《辩护书》的新版本（1658年10月），赞成查理一世的受刑，这几乎导致他殉道。在富有个性的自序中，他将第一次辩护称为“不易消逝……的纪念物”，声称该书来自上帝赐予的灵感，并称该书挽救英国自由的贡献仅次于克伦威尔的功业。
彼目虽盲，仍有勇气抵拒查理·伊曼纽尔二世的复辟运动。蒙克军队开抵伦敦、国会摇摆于共和或君主之间难以选择之际，弥尔顿印行一本小册子《现有建立自由国家的最佳途径，及其与本国复辟的不便与危险相较下显示的优点》（The Ready and Easy Way to Establish a Free Commonwealth，and the Excellence Thereof Compared with Inconveniences and Dangers of Readmitting Kingship in This Nation），而且他大胆署名“作者约翰·弥尔顿”。他呼吁国会不要使——
无数赐予我们自由（我们以生命去换取）的忠勇英国人的血白流，或被污染……他们（我们的邻居）会怎么说我们，会怎么看整个英国的名誉，是不是只有嘲弄地把我们看为救世主提到的愚蠢建筑家，最初打算建筑高塔，结果却功亏一篑呢？这个共和国的高塔，英国人曾自诩能遮蔽帝王的光芒，成为西方另一个罗马，但到底建在哪里呢？……那些可以高贵地自治的人，现在懒散无力地想把权力交给独夫，这是多么疯狂呀！……最无男人气概的是仰独夫的鼻息，把我们的安全和我们的幸福寄托在他的身上，事实上除了懒人和小孩外，我们该自己照顾自己。除了上帝及我们自己的打算、自己的德行和努力外，我们实在不能依赖别人！
他预测复辟后，君主政体对人民自由的“以往侵犯行为”很快又会恢复。他提议改以民选的贤人全体会议代替国会，其成员采取终身制，只有犯了某种特定罪行的才能去职，另以定期选举补充不足。不过，该会议应有言论、宗教及地方自治的最大自由。弥尔顿在结论中说：“我相信我已说动了许多有常识、诚实的人—对于某些人，或许上帝会使他们这些基石成为‘自由之子’，并使他们团结在高贵的决心中，以期阻止破坏性的复辟提议，并纠正无知群众的一般缺陷。”
国会根本不理解散改组的提议。攻击弥尔顿的各种印刷品纷纷出现，有一本小册子甚至建议把他吊死。议会现已成为保皇派，下令逮捕弥尔顿作品的印刷人，并解除弥尔顿拉丁文秘书的职务。弥尔顿印行《现有的最佳途径》一书的增订第二版（1660年4月）。他警告国会，新的王室权力集结以后，查理二世现在所作的诺言很容易就会被推翻。他承认多数人赞成查理二世复辟，但他力言多数人无权奴役少数人。“假如要诉诸武力，则少数人强迫多数人退还……他们的自由，较之多数人恶毒地强迫少数人成为他们的奴隶，要来得更公平。”抨击弥尔顿的人日见增加，其中一人吁请当时在布雷达的查理二世记住弥尔顿曾在《偶像的破灭》及其他著作里给他的各种侮辱，并建议弥尔顿应与实际参加弑君者一起被处死。
在这本小册子抵达查理手中前，他已出发赴英。5月7日，弥尔顿离开其女，逃至朋友家中隐藏。不久他就被找到并拘禁狱中。3个月内，他的命运一直操在保皇派国会的手中。许多议员主张他应该被绞死，但马威尔·达韦南特（Davenant）以其年纪和盲目为理由请求赦免。国会下令将他的某些著作焚毁了事。12月15日，他获得释放。他在荷本街买了一座房子，与其女迁居于此，并在11年聚讼纷纭的散文生涯后，进入其诗歌的第二个黄金时代。
